打破壟斷、開拓海外 國產(chǎn)肺炎疫苗厚積薄發(fā)【肺炎是全世界兒童因感染導(dǎo)致死亡主要原因，及時接種疫苗是最經(jīng)濟(jì)、最有效、最便捷的預(yù)防手段之一】

　　肺炎是全世界兒童因感染導(dǎo)致死亡主要原因。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2019年，肺炎估計造成超74萬名五歲以下兒童死亡，占5歲以下兒童死亡總數(shù)的14%，占1至5歲兒童死亡總數(shù)的22%。多種病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體等都可引起肺炎，最常見的就是肺炎鏈球菌（Spn，肺炎球菌）。及時接種肺炎疫苗，是預(yù)防肺炎球菌性疾病最經(jīng)濟(jì)、最有效、最便捷的手段之一。

　　然而，因技術(shù)壁壘較高，全球市場曾一度被國外企業(yè)壟斷。有機(jī)構(gòu)預(yù)計，至2028年，全球肺炎球菌疫苗市場規(guī)模將達(dá)到813.79億元。在此背景下，國內(nèi)疫苗企業(yè)經(jīng)過十幾年研發(fā)，打破壟斷，走向海外。

　　5歲以下兒童患肺炎風(fēng)險較高

　　肺炎鏈球菌病原體是1881年首次由巴斯德（Louis Pasteur）及G.M.Sternberg從患者痰液中分離出。根據(jù)莢膜抗原成分的不同，有90種以上的血清型，嬰兒和幼兒是主要宿主，且主要通過飛沫傳播。真正致病的血清型有20多種，我國以23F、19F為主，其次為6B、14、19A。

　　一位臨床醫(yī)生告訴新京報記者，嬰幼兒免疫力相對較低，受肺炎鏈球菌侵襲性感染后，可能導(dǎo)致肺炎、腦膜炎和全身各個組織臟器的感染，包括化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、皮膚軟組織感染、心包炎、腹膜炎、溶血尿毒綜合征等。

　　肺炎球菌疫苗的使用歷史最早可追溯到1911年Wright發(fā)明的全菌體疫苗，用于預(yù)防大葉性肺炎。如今使用的疫苗為肺炎球菌多糖疫苗（PPV）和肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV），研發(fā)設(shè)計均基于肺炎鏈球菌莢膜多糖，涵蓋導(dǎo)致肺炎球菌性疾病的最常見血清型。

　　肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗是將肺炎鏈球菌莢膜多糖與蛋白質(zhì)共價結(jié)合，從而莢膜多糖抗原由非T細(xì)胞依賴性抗原轉(zhuǎn)變?yōu)門細(xì)胞依賴抗原，使嬰幼兒在免疫后能產(chǎn)生良好的抗體應(yīng)答，且能產(chǎn)生記憶應(yīng)答。

　　在肺炎球菌性疾病的防控上，肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的使用取得很好的效果，據(jù)2000年和2015年的研究數(shù)據(jù)對比顯示，全球肺炎球菌導(dǎo)致的5歲以下兒童死亡數(shù)下降51%。

　　我國可用于預(yù)防PD的疫苗主要有兩類，分別是PCV13和PPV23，PCV13又有進(jìn)口和國產(chǎn)之分。PCV13可以預(yù)防其包含的13種肺炎鏈球菌血清型引起的疾病，PPV23可預(yù)防其包含的23種肺炎鏈球菌血清型引起的疾病。無論是PCV13還是PPV23，都覆蓋絕大多數(shù)肺炎鏈球菌的流行菌株型別。

　　國內(nèi)上市使用的PCV13包括輝瑞的13價肺炎球菌結(jié)合疫苗（沛兒）、沃森生物的13價肺炎球菌結(jié)合疫苗（沃安欣）、民海生物的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（維民菲寶）。此外，全球還有惠氏公司研制的PCV7（已被PCV13替代）、PCV10（葛蘭素史克研制，在歐盟上市）和PCV20（輝瑞研制，在美國、歐盟上市）。

　　國內(nèi)企業(yè)持續(xù)發(fā)力打破進(jìn)口壟斷

　　13價肺炎疫苗素有疫苗界黃金品種之稱，由輝瑞研制，商品名“沛兒”，2010年獲批上市至今，已成為全球最暢銷的疫苗品種，多次躋身全球最暢銷藥物TOP10。2016年，“沛兒”獲批進(jìn)入中國，用于6周齡至15月齡嬰幼兒，預(yù)防由13種肺炎球菌血清型導(dǎo)致的相關(guān)侵襲性疾病，是彼時國內(nèi)預(yù)防小年齡群嬰幼兒肺炎的唯一疫苗。2022年，沛兒的銷售額達(dá)63.37億美元。

　　肺炎球菌疫苗具有較強(qiáng)的技術(shù)壁壘和資金壁壘，全球PCV13市場在很長一段時間內(nèi)被輝瑞壟斷，這也為當(dāng)時同樣在做13價肺炎結(jié)合疫苗研發(fā)的國內(nèi)企業(yè)增添難度。

　　率先打破沛兒“獨(dú)霸”局面的是沃森生物。2019年12月31日，歷經(jīng)15年研發(fā)的沃森生物13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗沃安欣獲批上市，成為全球第二個、中國第一個自主研發(fā)的13價肺炎疫苗，打破國內(nèi)13價肺炎疫苗進(jìn)口壟斷的現(xiàn)狀。適應(yīng)癥范圍也更廣，適用于6周齡至5歲（6周歲生日前）嬰幼兒和兒童接種，可用于預(yù)防13種血清型肺炎球菌引起的感染性疾病。

　　沃安欣2020年4月上市銷售后，當(dāng)年就為沃森生物帶來16.58億元的營收。2022年上半年銷售20.1億元，同比增長103.17%，其中國內(nèi)銷售約315萬劑，摩洛哥100萬劑，累計約415萬劑。年報數(shù)據(jù)顯示，2022年，該疫苗獲得批簽發(fā)7721139劑，較上年同期增長55.96%。

　　緊隨沃安欣之后的是民海生物的維民菲寶。2021年9月10日，歷經(jīng)16年研發(fā)的維民菲寶獲批上市。為實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，民海生物進(jìn)行了重大工藝改革，采用兩種載體蛋白與肺炎球菌莢膜多糖結(jié)合和多糖提取工藝，產(chǎn)品制劑也選用新型活化劑，毒性更好、更安全。維民菲寶成為全球首創(chuàng)雙載體肺炎13價多糖結(jié)合疫苗，也使民海生物母公司康泰生物成為全球第三家獲得13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗藥品注冊證書的企業(yè)。康泰生物在今年接受機(jī)構(gòu)調(diào)研時曾表示，該產(chǎn)品已實(shí)現(xiàn)在廣東、湖北、黑龍江、江西、陜西、四川、上海、北京等28個省、自治區(qū)、直轄市的準(zhǔn)入，正積極開展銷售推廣工作。至此，國內(nèi)市場13價肺炎疫苗形成“1+2”的競爭格局。

　　本土疫苗“出海”,數(shù)個產(chǎn)品在研

　　突破壟斷、在國內(nèi)推廣的同時，本土疫苗企業(yè)還實(shí)現(xiàn)“出海”。2021年4月，沃森生物與摩洛哥合作方達(dá)成協(xié)議，雙方就玉溪沃森生產(chǎn)的PCV13在摩洛哥的成品進(jìn)口、分銷、銷售、技術(shù)轉(zhuǎn)移及原液供應(yīng)合作業(yè)務(wù)簽訂獨(dú)家經(jīng)銷協(xié)議。2022年5月21日，沃森生物13價肺炎結(jié)合疫苗發(fā)運(yùn)首批100萬劑訂單出口摩洛哥。康泰生物也將維民菲寶推向海外市場，與印尼、菲律賓、埃及等國簽署康泰13價/23價肺炎疫苗的合作推廣協(xié)議，相關(guān)準(zhǔn)入工作正在有序推進(jìn)中。

　　2019年WHO肺炎球菌疫苗立場文件建議，要把肺炎球菌疫苗作為一個高度優(yōu)先推薦給兒童的疫苗，嬰兒早在6周齡即可開始免疫程序。肺炎球菌性疾病免疫預(yù)防專家共識（2020版）提及，在兒童中，相對于23價肺炎球菌多糖疫苗（PPV23），肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV）具有可以誘導(dǎo)免疫記憶、降低鼻咽部病原攜帶率、對侵襲性和非侵襲性疾病的疫苗效果均較好等很多優(yōu)勢，對5歲以下兒童建議推薦接種13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV13）。

　　2010年，全球首個13價肺炎結(jié)合疫苗上市至今，全球已經(jīng)有140多個國家將其納入免疫規(guī)劃，世界衛(wèi)生組織將該疫苗列為緊急優(yōu)先使用的疫苗品種。據(jù)貝哲斯咨詢肺炎球菌疫苗市場調(diào)研報告顯示，2022年，全球肺炎球菌疫苗市場容量達(dá)503.29億元人民幣。預(yù)計至2028年，全球肺炎球菌疫苗市場規(guī)模將達(dá)到813.79億元。

　　在此背景下，國內(nèi)眾多疫苗企業(yè)都在積極布局，加速研發(fā)。國家藥監(jiān)局藥審中心數(shù)據(jù)顯示，萬泰生物、北京科興中維生物、康希諾、復(fù)星醫(yī)藥、艾美疫苗等13家企業(yè)的肺炎球菌結(jié)合疫苗獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，不乏更高效價的在研疫苗，如民海生物、萬泰生物均有20價的肺炎結(jié)合疫苗在研。

　　4月21日，長春高新在回答投資者提問時表示，控股公司上海瑞宙研發(fā)的24價肺炎球菌結(jié)合疫苗也已提交臨床試驗(yàn)申請，等待批準(zhǔn)。

　　蘭州生物的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗上市申請已于3月16日獲國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）受理。

　　5歲以下兒童屬于肺炎球菌性疾病的易感人群，圍繞這些人群需要采用不同的接種策略，加強(qiáng)對他們的保護(hù)。——國家疾控中心免疫規(guī)劃首席專家 王華慶

　　結(jié)合疫苗的研發(fā)真的非常難，很難，很難。15年來，研發(fā)團(tuán)隊(duì)打破數(shù)十項(xiàng)專利技術(shù)封鎖，終于成功研發(fā)出13價肺炎結(jié)合疫苗。——沃森生物副董事長黃鎮(zhèn)

　　新京報記者 王鹿